MSI的主要起因有：

1. 胚系的DNA修复机制的缺失（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2基因的缺失突变）导致的林奇综合症。

2. MLH1启动子甲基化导致的MLH1蛋白质的缺失。

对于第一类，林奇综合症的患者的肠癌以及其他器官的肿瘤都是带有MSI特征的，不管肿瘤发展到哪一步，也不管在哪个器官，是原发还是复发。对于第二类，MLH1启动子甲基化是恶变的早期事件，导致产生了MSI的现象。即使肿瘤继续发展，也不会改变MSI的特征。