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化学遗传

化学遗传学是指对一些生物大分子实行改造,使其能和先前无法识别的小分子进行相互作用的过程。化学遗传学和分子遗传学一样,均是遗传学的一个分支,由于其可控的、可逆的(可以随时加入或除去化合物,从而启动或中断特定的反应)特性,已经在信号转导、药物开发、功能基因组学等方面的研究中得到了广泛的应用。

基本原理

基于GPCRs改造的化学遗传学平台有多种,如基因编码受体的等位基因特异激活(allele-specific activation of genetically encoded receptors)、只能被合成配体激活的受体(receptors activated solely by synthetic ligands, RASSLs)、基因工程改造的受体(engineered receptors)和只由特定药物激活的受体(designer receptors exclusively activated by designer drugs,DREADDs)。其中,DREADDs已成为应用最广泛的化学遗传学技术,现在有很多由叠氮平-N-氧化物(clozapine-N-oxide,CNO)激活的DREADDs,他们会选择性地作用于不同的GPCR级联反应,包括激活Gq、Gi、Gs、Golf和β-arrestin,其中应用最广泛的是Gq-DREADD和Gi-DREADD。一般来说,如果是想激活神经元,则选择hM3Dq,如果是想抑制神经元的活性,则选择hM4Di。

优势


化学遗传 光遗传
分辨率 分钟级,且CNO作用在神经元上之后
一般需2小时才能从膜上清除
高时空分辨率,在神经元调控上其可达到亚毫秒
和毫秒级,空间精度可达单个细胞级别。且光停止
瞬间,几乎就可以停止光刺激带来的效应
实验操作 操作简单,仅腹腔注射或喂食给药即可
与光遗传相比,无需开颅手术埋置光纤
操作要求高,需要埋入光纤、
操作激光控制器和导管等配件
是否可长期
操作神经元
持续给药是可行的
适合长期神经元环路调节研究
由于激光产热等机械限制,
长时间处理神经元几乎不可能实现

化学遗传常用病毒工具

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货号 载体名称 启动子 启动子表达位置 主要元件 萤光 表达方式
AAV00101 pAAV-CaMKlla-DIO-hM4D(Gi)-eGFP CaMKlla 谷氨酸能神经元 DIO-hM4D(GI) EGFP Cre诱导表达
AAV00085 pAAV-EF1a-DIO-hM3D(Gq)-mCherry EF1a 广谱 DIO-hM3D(Gq) mCherry Cre诱导表达
AAV00087 pAAV-EF1a-DIO-hM4D(Gi)-mCherry EF1a 广谱 hM4D(Gi) mCherry 正常表达
AAV00090 PAAV-GFAP-hM3D(Gq)-mcherry GFAP 星形胶质细胞
神经干细胞
hM3D(Gq) mCherry 正常表达
AAV00088 ; PAAV-GFAP-hM4D(Gi)-mcherry GFAP 星形胶质细胞
神经干细胞
hM4D(GI) mCherry 正常表达
AAV00030 pAAV-hSyn-DIO-hM3D(Gq)-mCherry hSyn 神经元 DIO-hM3D(Gq) mCherry Cre诱导表达
AAV00071 pAAV-hSyn-DI0-hM3D(Gq)-eGFP hSyn 神经元 DIO-hM3D(Gq) EGFP Cre诱导表达
AAV00031 pAAV-hSyn-DlO-hM4D(Gi)-mCherry hSyn 神经元 DIO-hM4D(Gi) mCherry Cre诱导表达
AAV00099 pAAV-hSyn-DIO-hM4D(Gi)-EGFP hSyn 神经元 DIO-hM4D(Gi) EGFP Cre诱导表达
AAV00096 pAAV-hSyn-HA-hM3D(Gq)-IRES-mCitrine hSyn 神经元 hM3D(Gq) mCitrine 正常表达
AAV00093 pAAV-hSyn-HA-hM4D(GI)-IRES-mCtrine hSyn 神经元 hM4D(GI) mCitrine 正常表达
AAV00100 pAAV-hSyn-hM4D(Gi)-mCherry hSyn 神经元 hM4D(GI) mCherry 正常表达


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如何使用化学遗传病毒工具进行研究

如何使用工具病毒进行化学遗传研究,以DREADDs为例

1. 选择合适的DREADDs受体:一般来说,激活神经元选择hM3Dq,抑制神经元选择hM4Di
2. 通过病毒体内注射的方式将将遗传信息传递给靶细胞
3. CNO给药并通过控制CNO的给药时间,控制神经元活动
4. 受体有效性验证:采用电极记录神经元细胞膜内外电压变化进行DREADDs受体有效性验证
5. 动物表型检测:通过实验确认激活或抑制神经元活动给实验动物带来的影响
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